2021年5月28日，基于MSK斯隆肿瘤内科主任医师李廷侃（Bob Li）联合主导的临床试验结果，美国食药监局批准Sotorasib (又名索托拉西，AMG 510，LumakrasTM) 用于治疗此前接受过至少一种其他治疗的KRAS-G12C突变型晚期非小细胞肺癌患者。这是癌症科学领域的一项重大突破。
某天，Karen Milich接到一个意料之外的电话。来电的正是MSK斯隆的肿瘤内科主任医师李廷侃(Bob Li)，原来李医生为她争取到了一种名为sotorasib (AMG 510)的全新实验药物的临床试验机会。“李医生十分兴奋，我也激动到落泪。”Karen回忆道。当时，她已经患有肺癌将近1年，尽管接受了其他治疗，但病灶却一直在扩散。
第二天，Karen 租了辆车，和她的姐姐、姐夫、侄子一起从佛罗里达的家中出发，驱车20个小时来到了纽约。周二早上11点，她来到了李医生的办公室就诊。一周后就入组开始服用这种新药。
从2019年8月参加试验起，Karen的癌症开始渐渐消失。“我每天早上醒来吃药，就像其他人日常吃阿司匹林一样，没觉得有任何副作用””Karen说道。此前，她曾接受过化疗、放疗和免疫疗法。
从左上角顺时针依次为：2019年接受Sotorasib 试验前夕, Karen和孙子Giles在迪士尼乐园；2020年10月， Karen在儿子Zachary 的婚礼上（佐治亚州）；2020年9月，Karen和儿子Matthew (左)及Zachary 在华盛顿。
一枚药片背后的故事
虽然Sotorasib 和其他药片看起来并无二致，但它代表了癌症科学领域的一项重大突破。事实上，美国食药监局在2020年12月官方授予Sotorasib“突破性疗法认定”。这意味着该项药物与标准治疗相比有了实质性的改善，可能很快将被获准用于临床试验之外的治疗。
Sotorasib是一种靶向药物，可阻断由KRAS基因突变引起的致癌蛋白质。KRAS最初是1982年由美国国家癌症研究所（NCI）和其他多个学术中心的科学家们发现的，是迄今为止发现的首批癌症基因之一。大约20%的癌症中存在KRAS及其两个相关基因（HRAS 和NRAS）的突变。
“我们终于能对之前让人束手无策的KRAS蛋白质进行靶向治疗， Karen的经历是对这一次里程碑式进步的佐证。”
——李廷侃（Bob T. Li） 肿瘤内科主任医师
尽管对KRAS进行了长达几十年的研究，科学家们还是频频碰壁。这主要是由于KRAS蛋白相当光滑，且呈圆形，缺少药物可以附着的凹槽或沟槽。最终，科学家们称这种突变蛋白为“无药可治”。
21世纪初期，肺癌的分子检测开始普及。如果医师在病人的肿瘤中发现了特定的突变，就可以通过药物来追踪这些突变。而在肿瘤中发现KRAS突变就没那么走运了：这意味着正在开发的用于其他癌症基因的靶向疗法将失去作用。
寻找更好的治疗方法
2018年秋天Karen 被诊断出癌症，此时还没有靶向KRAS突变的药物可用。她首先在MSK斯隆接受了化疗和放疗。
Karen和婆婆在纽约待了几个月接受抗癌治疗之后，回到佛罗里达的家中。李医生帮她联系了迈阿密癌症研究所的一位医师，为她开了一种免疫疗法药物。（迈阿密癌症研究所是MSK斯隆癌症联盟的成员）
但Karen的癌症仍在扩散，癌细胞扩散到了腹腔内部的腹膜，这一刻，Karen知道自己的选择已经不多了。幸运的是就在此时，她得知自己可能有机会参加Sotorasib临床试验。
引领实验室研究方向
这项试验的成功要归功于科研人员多年的努力，其中大部分工作都是在MSK斯隆完成的。在2016年《科学》杂志上发表的一篇论文中，MSK斯隆的医师科学家 Piro Lito 和 Neal Rosen阐释了在癌细胞中靶向KRAS的可能性。该研究基于加利福尼亚大学旧金山分校Kevan Shokat开发的早期分子。这些复合物抑制了肺癌中最常见的KRAS突变形式KRAS- G12C, 这种突变形式被发现存在于大约八分之一的非小细胞肺癌中(包括Karen所患的肺癌）
Lito 医生是MSK斯隆人类肿瘤和发病机制研究项目（HOPP）的成员，同时也负责Sotorasib 试验。他在开发这些抑制剂的过程中起到了关键作用，比如他2020年初在《自然》杂志中发表的一项研究，从分子层面阐释了为何许多病人对Sotorasib和类似药物产生了抗药性，以及克服抗药性的方法。
“KRAS抑制剂的临床试验凝结了许多机构的努力，MSK斯隆的与众不同之处在于将早期研究和临床研发结合起来，专注于了解这些药物的工作原理，以及给患者服用这些药物的最佳方式。”
——医师科学家Piro Lito
肺癌患者治疗的里程碑
现在，扫描结果显示Karen的肺部或其他部位已没有癌症迹象。此外，液体活检也未显示她的血液中存在致癌突变。尽管试验中的许多其他患者最终对Sotorasib产生了抗药性, 但幸运的是Karen没有出现这种情况。不过，即使Karen产生了抗药性，MSK斯隆也有应对措施。
MSK斯隆在Lito医生和李医生的研究基础上，开展了将Sotorasib 和其他药物联合使用的试验，以期克服Sotorasib的抗药性。MSK斯隆还参与了其他KRAS-G12C靶向药物的试验，这些试验由肿瘤内科学家Gregory Riely 和Kathryn Arbour主导。
“Karen的故事令人欣慰，但她不是惟一的幸运儿。”李医生说道，“这是一次里程碑式的进步，因为我们终于能对之前让人束手无策的KRAS蛋白质进行靶向治疗。” （李医生是MSK斯隆早期药物研发部的成员，该机构专注于早期临床试验。）
已经59岁的Karen自从加入此项试验，她一直居住在纽约附近。由于被诊断患有癌症，以及疫情的爆发，Karen不得不暂停餐厅经理的工作。但这也使她有更多时间和自己7岁的孙子Giles相处。Karen说：“Giles是我的掌上明珠，我的挚爱。”这个夏天，他们整个7月都会在一起度过，这也成为了Karen家的传统。“我每天都在感谢上帝，感谢李医生、MSK斯隆和这项试验。”Karen说道，“这简直太不可思议了”。
Karen补充道：“我还要感谢我所有的家人，尤其是我的两个儿子，感谢他们在整个治疗过程中给予我的支持。”
MSK斯隆的这项研究结果，是癌症科学领域的一项重大突破。MSK斯隆成立于1884年，规模大且历史悠久，长年专注于癌症防治，秉持以患者为中心的服务理念，不断创新，为患者提供量身定制的治疗方案。更多癌症防治资讯，可以关注【MSK斯隆】公众号了解。
